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| 2b. Evaluación de la relación dosis-respuesta
Esta etapa es de suma importancia para fines de conocer los niveles de concentración de las sustancias en el ambiente que pueden ser peligrosos y establecer los niveles seguros de exposición. La pregunta básica es ¿con cuál dosis aparecerá el primer efecto adverso? O también, ¿a cuál nivel de concentración de la sustancia en el medio aparecerá el primer efecto adverso? Esta información igualmente procede de estudios en animales y de estudios epidemiológicos y se puede encontrar también en las mismas fuentes señaladas para la primera etapa; no procede en general que este tipo de información sea producida por los usuarios del método que están evaluando el riesgo de una situación local en particular, pero sí les será muy útil considerar seriamente los buenos estudios epidemiológicos que proporcionen relaciones dosis-respuesta o relaciones concentración-respuesta obtenidas en la población local. La producción, interpretación y proyección de los datos en esta etapa se manejan la clasificación de las sustancias en dos categorías: sustancias que en la curva dosis-respuesta presentan un umbral y sustancias que no lo presentan, sin umbral. Como ya se informó, las sustancias con umbral presentan en la curva dosis-respuesta una dosis en la cual aparece el primer individuo con un efecto adverso; esta dosis se conoce como LOAEL (lowest observed adverse effect level), que es literalmente la dosis más baja utilizada en el estudio que causó un efecto dañino, o dicho de otra manera, la dosis que en la escala ascendente de dosis produce el primer caso con un efecto adverso. Inmediatamente antes del LOAEL se encuentra la dosis que no produce el efecto adverso, que se llama NOAEL (no observed adverse effect level) y corresponde al nivel más alto de dosis en el que no se observan efectos dañinos. Para los fines prácticos interesa conocer el NOAEL más bajo obtenido en los estudios experimentales (el obtenido en la especie animal más sensible), si fue por inhalación o ingestión y el tipo específico de daño que se produjo; en su defecto hay que usar el LOAEL. Cuando se trabaja con concentración ambiental del tóxico en vez de dosis, el proceso para identificar el LOAEL y el NOAEL es el mismo pero mediante una curva concentración-respuesta, como se ha hecho, por ejemplo, con los contaminantes clásicos del aire urbano. Para estimar la dosis segura para los humanos, el valor del NOAEL (o en su defecto del LOAEL) obtenido habitualmente en animales, se divide de acuerdo con una pauta genérica preestablecida por 10, 100 ó 1000, que es la manera de reducir dicho valor mediante factores de incertidumbre, para alcanzar una dosis menor que EPA denomina “dosis de referencia” (DRf) y que otros grupos la nombran como “ingreso diario admisible” (IDA). Tanto DRf como IDA corresponden al estimado de una dosis de exposición que si ocurre a diario durante toda la vida es improbable que cause un riesgo significativo para la salud de las poblaciones expuestas. Cada sustancia tiene su propia DRf específica; incluso una misma sustancia puede tener valores diferentes de DRf para la vía respiratoria y para la vía digestiva.
El concepto de DRf se aplica especialmente para sustancias de acción sistémica, que se absorben y luego se distribuyen por el organismo. Para aquellos contaminantes del aire que ejercen acción tóxica local y para los cuales los niveles de causan efectos observables en humanos se definen en función de su concentración en el aire en vez de la dosis, se aplica el concepto de “concentración de referencia” (CRf). Establecer las CRf para humanos a partir de datos en animales es bastante más complejo que derivar las DRf, debido a las importantes diferencias anatómicas y fisiológicas que existen entre animales y humanos respecto del sistema respiratorio, que inciden en la distribución y el depósito de los contaminantes inhalados. Esto ha sido uno de los factores que ha estimulado los estudios experimentales de exposición respiratoria en humanos. Así, para obtener la CRf de los contaminantes clásicos, al “nivel de efecto respiratorio observable” en humanos, que es el equivalente del NOAEL animal, se le ha aplicado factores de incertidumbre comparativamente pequeños, por ejemplo, del orden de 2. Los grupos de expertos que trabajan en el proceso de evaluación del riesgo proporcionan estos valores de dosis y concentraciones ambientales seguras para la exposición humana (criterios y guías). Las autoridades que adoptan las decisiones respecto a los límites de exposición, establecen los valores oficiales, las normas, basándose en dichos antecedentes y en las propias evaluaciones locales. Cabe destacar que para el caso específico de las partículas, no se ha establecido hasta el momento un umbral definido, lo que se debe fundamentalmente a que las partículas están constituidas por un conjunto heterogéneo de sustancias, que varían de un caso a otro en sus propiedades físico-químicas y en consecuencia en su potencial tóxico; además, influye de modo significativo la variación en su tamaño. Con las sustancias sin umbral, que en general son las de tipo carcinogénico, un probable impacto biológico adverso se puede producir a cualquier dosis, incluso a dosis extremadamente bajas; hay un riesgo finito a concentraciones y a dosis muy bajas, las que no es posible medir con las técnicas de laboratorio disponibles. En la práctica, la exposición a cualquier concentración ambiental de un carcinógeno va a representar una posibilidad definida de desarrollar un cáncer según la concentración de la sustancia. El grado de inclinación, o sea, la pendiente de la curva dosis-respuesta del carcinógeno va a determinar la magnitud de dicha posibilidad, la pendiente establece el potencial carcinogénico de la sustancia. Para establecer la pendiente de la curva dosis-respuesta de un carcinógeno en el sector de las dosis bajas -que equivalen a los niveles habituales de exposición humana a carcinógenos en el ambiente general y que son muy difíciles de medirse tanto en estudios animales como epidemiológicos-, se recurre a la aplicación de modelos matemáticos que extrapolan a partir de datos de curvas reales obtenidas con dosis altas en animales experimentales o en exposiciones ocupacionales, para establecer la inclinación en el área de las dosis muy bajas. Esto permite establecer lo que se llama “unidad de dosis” o “factor de potencia carcinogénica” (FPC). Este valor sin dimensión, que es específico para cada carcinógeno e incluso para cada vía de exposición, respiratoria o digestiva, está referido para cada mg de la dosis; al multiplicar el FPC por la dosis del carcinógeno localmente medida en los humanos (ver evaluación de la exposición, más adelante) se obtiene la magnitud del riesgo que tiene un individuo de la comunidad expuesta de desarrollar el cáncer asociado (ver riesgo individual en caracterización del riesgo, más adelante). A continuación, mediante modelos toxicocinéticos se puede calcular el valor de la concentración del carcinógeno en el aire o en el agua que se corresponde y es equivalente al FPC, valor que se llama “unidad de riesgo” (UR) y que está referido para cada µg del carcinógeno por m³ de aire o litro de agua. Cuando existen cifras representativas y confiables de la concentración promedio de un carcinógeno en el aire, se multiplica dicha concentración, expresada en µg por m³, por el valor de la UR que el carcinógeno tenga establecida. De este modo se obtiene también el riesgo individual (ejemplo en Anexo 7). A modo de ejemplos de valores, el arsénico inorgánico tiene una DRf para la vía oral de 0,0003 mg/kg-día, un FPC para cáncer de piel por exposición por la vía oral de 1,5; la UR para vía oral mediante agua potable es de 0,00005 por cada µg/L y la UR para inhalación para fines de cáncer pulmonar es de 0,0043 por cada µg/m³. El
cloroformo, contaminante del aire urbano, tiene para efectos de cáncer
de hígado un FPC para la exposición respiratoria de
0,08 para cada mg/kg-día y una UR para vía respiratoria
de 0,000023 por cada µg/m³. Por otro lado, para la exposición
oral para fines de cáncer de riñón, tiene un
FPC de 0,0061.
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