Durante más de siete años se estudió un compuesto usado como aromatizante en dentífricos con perros beagle (8 machos y 8 hembras). A los perros se les administró durante ese período, mediante un tubo conectado al estómago, dosis diarias del dentífrico de 15 ó 30 mg por kg^-1 de peso corporal y fueron observados por un año más. Hubo evidencia de hepato-toxicidad leve (aumento de enzimas del suero hepático y quistes grasos) con la dosis mínima (15 mg kg^-1), aunque no se observó ninguna incidencia excesiva de tumores malignos con ambas dosis. Este estudio se eligió como el principal para estimar la IDT para el efecto hepatotóxico, sobre todo porque se requieren dosis mayores para producir los mismos efectos en otras especies.

El primer paso fue determinar el NOAEL o LOAEL, seguido de los factores de incertidumbre. En este caso no se disponía de un NOAEL, ya que la dosis mínima causó efectos tóxicos.

Por lo tanto, LOAEL = 15 mg kg^-1 pc día^-1

LOAEL. Se midió el LOAEL, no el NOAEL. Para extrapolar al NOAEL se aplicó un factor de incertidumbre: Valor predeterminado x 10

Extrapolación entre especies. Como el estudio se realizó con perros, se tuvo que introducir un factor adicional de incertidumbre para considerar la extrapolación de una especie a otra. Valor predeterminado x 10

Variabilidad entre individuos. Para dar cuenta de las diferencias de sensibilidad in vivo entre la media de la población y los sujetos sumamente sensibles de la población humana, se incluyó un factor adicional de incertidumbre.

Valor predeterminado x 10

En esta etapa se pueden incluir factores adicionales de incertidumbre para considerar problemas como la idoneidad de la base de datos, del estudio en sí y de la naturaleza de la toxicidad –por ejemplo, si el efecto fue grave e irreversible, relacionado con la teratogenicidad o carcinogenicidad no genotóxica. (Los carcinógenos genotóxicos, a diferencia a los carcinógenos no genotóxicos deben ser considerados de otro modo, ya que la hipótesis actual es que tales sustancias no tienen umbral). Como el estudio con los beagles fue satisfactorio y de largo plazo, con información de una base de datos adecuada sobre toxicidad y como el efecto no se consideró particularmente grave, no se agregó un factor adicional de incertidumbre.

Para resumir:

Factor de incertidumbre

LOAEL ® NOAEL x 10

Extrapolación entre especies x 10

Variabilidad entre individuos x 10

\ Factor general de incertidumbre: x 1.000

\ LOAEL = IDT x 1.000

es decir, 15 mg kg^-1 por día^-1 = IDT x 1.000

\ IDT = 0,015 mg/kg^-1/día^-1

Si hubiera más información, se podría reducir algunos de estos valores de incertidumbre –por ejemplo, si se tuviera el NOAEL en lugar del LOAEL, o más información sobre la extrapolación entre especies (por ejemplo, comparación toxicocinética y toxicodinámica entre las especies en prueba y el ser humano), o si hubiera una prueba convincente de que las variaciones dentro de la población humana son mínimas. Por otro lado, si en la población humana se detectara un subgrupo particularmente sensible, esto podría sugerir aumentar el factor de incertidumbre para dar cuenta de la variabilidad entre individuos.

La precisión del valor que se obtenga dependerá en gran medida de la magnitud del factor general de incertidumbre, en el mejor de los casos representará una cifra significativa o un orden de magnitud. En la mayoría de los casos, el factor final de incertidumbre no debería exceder de 10 000 –si ocurriera, indicaría la necesidad de contar con datos adicionales.